EuroWire , SAN FRANCISCO : Výskumníci na Stanfordskej univerzite oznámili nové zistenia, ktoré by mohli znamenať významný pokrok v chápaní toho, ako obnoviť starnúce kĺbové tkanivo a riešiť základné poškodenie spojené s osteoartrózou, degeneratívnym ochorením postihujúcim milióny ľudí na celom svete. Štúdia publikovaná koncom minulého roka v časopise Science zistila, že blokovanie proteínu spojeného s procesom starnutia viedlo k regenerácii chrupavky u zvieracích modelov a preukázalo merateľné účinky aj vo vzorkách ľudského tkaniva.
Osteoartróza, najčastejšia forma artritídy, je výsledkom rozpadu kĺbovej chrupavky, hladkého tkaniva, ktoré tlmí kosti v kĺboch. Opotrebovanie tejto chrupavky vedie k bolesti, stuhnutosti a zníženej pohyblivosti. Súčasná klinická liečba sa zameriava na zmiernenie symptómov, fyzioterapiu a v závažných prípadoch na chirurgickú náhradu kĺbu. Doteraz nebola schválená žiadna farmakologická liečba, ktorá by zvrátila samotnú stratu chrupavky.
Výskum vedený Stanfordskou univerzitou identifikoval proteín známy ako 15-hydroxyprostaglandíndehydrogenáza alebo 15-PGDH, ktorého množstvo v kĺbovej chrupavke sa s vekom zvyšuje a zdá sa, že narúša prirodzené opravné mechanizmy tela. V laboratórnych štúdiách so starými myšami tím podával nízkomolekulárny inhibítor 15-PGDH. Po liečbe chrupavka, ktorá sa s vekom stenčila, sa zhrubla a vykazovala štrukturálne markery spojené so zdravším tkanivom vrátane zvýšenej expresie kľúčových zložiek extracelulárnej matrice, ktoré pomáhajú udržiavať integritu chrupavky.
Okrem účinkov pozorovaných v prirodzene starnúcej chrupavke bol inhibítor testovaný na mladých myšiach s chirurgicky vyvolanými poraneniami kolena, ktoré mali napodobňovať bežné poškodenia súvisiace so športom. V týchto modeloch liečba znížila rozvoj zmien podobných osteoartritíde v kĺbovom tkanive, ktoré bežne nasledujú po poranení. Výskumný tím uviedol, že liečené zvieratá vykazovali zlepšenú štruktúru kĺbov v porovnaní s neliečenými kontrolami.
Mechanizmus identifikovaný štúdiou sa nespolieha na zavedenie nových buniek do kĺbu. Vedci namiesto toho pozorovali zmeny v génovej expresii medzi existujúcimi chrupavkovými bunkami alebo chondrocytmi, čím sa tieto bunky posúvajú smerom k profilu spojenému s údržbou a opravou chrupavky. Laboratórna analýza ukázala pokles bunkových populácií exprimujúcich vysoké hladiny 15-PGDH a nárast buniek exprimujúcich gény spojené s produkciou kolagénu typu II a ďalších zložiek nevyhnutných pre hyalínovú chrupavku, formu chrupavky, ktorá poskytuje povrchy s nízkym trením v kĺboch.
Výskumníci tiež aplikovali inhibítor 15-PGDH na ľudské chrupavkové tkanivo získané od pacientov podstupujúcich totálnu operáciu náhrady kolena. Po týždni liečby in vitro tieto vzorky tkaniva vykazovali znížené markery degradácie a dôkazy o tvorbe novej chrupavky v porovnaní s neošetrenými vzorkami. Výskumníci uviedli, že ošetrené tkanivo vykazovalo zmeny génovej expresie zodpovedajúce posunu smerom k mladšiemu zloženiu chrupavky.
Laboratórny dôkaz regenerácie chrupavky
Malá molekula použitá v štúdii bola predtým hodnotená v počiatočných štádiách klinických štúdií na svalovú slabosť súvisiacu s vekom, kde výskumníci zistili, že je bezpečná a biologicky aktívna u zdravých dobrovoľníkov. Tieto štúdie sú oddelené od práce s chrupavkou, ale poskytujú počiatočné údaje o bezpečnosti pre túto triedu zlúčenín.
Autori článku v časopise Science opísali 15-PGDH ako súčasť triedy enzýmov, ktoré nazývajú „gerozýmy“, čo sú proteíny, ktorých prevalencia sa zvyšuje s vekom a ktoré môžu prispievať k poklesu regeneračnej kapacity vo viacerých tkanivách. Skoršia práca tejto skupiny poukázala na to, že 15-PGDH obmedzuje regeneračné procesy vo svaloch a iných orgánoch. Súčasná štúdia rozširuje tieto zistenia na kĺbovú chrupavku, tkanivo, ktoré sa dlho považovalo za tkanivo s obmedzenou schopnosťou samoopravy.
Výskum podrobne popísal systémové podávanie inhibítora aj priamu injekciu do kolenných kĺbov. U starnúcich myší viedlo systémové dávkovanie k rovnomernému zvýšeniu hrúbky chrupavky na celom povrchu kĺbu. V modeloch poranení boli lokalizované injekcie na základe histologických vyšetrení spojené s povrchmi kĺbov, ktoré sa viac podobali povrchom neporanených zvierat. Vedci charakterizovali regenerovanú chrupavku ako nesúcu skôr vlastnosti hyalínovej chrupavky než fibrochrupavky, ktorá je mechanicky horšia a menej vhodná na prenášanie záťaže kĺbov.
Bezpečnostné údaje zo súvisiacich klinických hodnotení
Autori štúdie poznamenali, že chrupavka ošetrená inhibítorom vykazovala zvýšené signály pre molekuly, ako je lubricín a hlavné štrukturálne proteíny , ktoré sú kľúčové pre normálnu funkciu kĺbov. Tieto markery sa vo výskume bežne hodnotia ako indikátory zdravia chrupavky, pretože prispievajú k schopnosti tkaniva odolávať mechanickému namáhaniu a udržiavať hladké kĺbové povrchy.
Vedecký článok uvádza viacerých prispievateľov zo Stanfordskej medicíny a spolupracujúcich inštitútov. Výskum sleduje trend v muskuloskeletálnej vede, ktorý sa snaží posunúť od manažmentu symptómov k pochopeniu a modulácii biologických procesov, ktoré sú základom degeneratívnych ochorení kĺbov. Prispieva tiež k širšiemu úsiliu vo výskume starnutia zameranom na identifikáciu molekulárnych cieľov, ktoré by mohli obnoviť funkciu tkanív, o ktorých sa kedysi myslelo, že sú nezvratne narušené vekom.
Publikácia štúdie upútala pozornosť ortopedických a biomedicínskych výskumných komunít, pretože ponúka podrobný molekulárny cieľ a definovaný mechanizmus opravy chrupavky, ktorý nezávisí od transplantácie kmeňových buniek alebo lešenia. Rovnako ako pri mnohých predklinických pokrokoch, výskumníci mimo hlavného tímu upozorňujú, že na určenie, či sa zistenia premietnu do účinných terapií, budú potrebné ďalšie štúdie vrátane kontrolovaných klinických skúšok na ľuďoch. Klinické vývojové cesty si budú vyžadovať regulačné preskúmanie a preukázanie bezpečnosti aj účinnosti u pacientov s osteoartrózou, čo je stav, ktorý sa výskum zameriava na riešenie.
Príspevok Prelomový výskum sa zameriava na stratu chrupavky pri osteoartritíde sa prvýkrát objavil v Nottingham Journal .